Elearning Pharma - basic farmakologi terapi obat pada ibu hamil

Elearning Pharma, Belajar farmakologi online bersama Apoteker Anda – Basic Farmakologi Terapi Obat Ibu Hamil dan Efek Pada Janin. Efek obat-obatan pada janin dan bayi yang baru lahir didasarkan pada prinsip-prinsip umum farmakologi. Namun, konteks fisiologis berbeda pada wanita hamil dan bayi Saat ini, faktor farmakokinetik khusus yang bekerja pada pasien ini mulai dipahami, sedangkan informasi mengenai perbedaan farmakodinamik misalnya karakteristik reseptor masih membutuhkan banyak penelitian.

BASIC FARMAKOLOGI TERAPI OBAT PADA WANITA HAMIL

Aspek Farmakokinetik

Sebagian besar obat yang diminum wanita hamil dapat melewati plasenta dan mengekspos embrio dan janin yang sedang berkembang menjadi efek farmakologis dan teratogenik. Faktor-faktor penting yang mempengaruhi transfer obat plasenta dan efek obat pada janin meliputi:

  1. Sifat fisikokimia obat
  2. Tingkat di mana obat melintasi plasenta dan jumlah obat yang mencapai janin
  3. Durasi paparan obat
  4. Karakteristik distribusi di jaringan janin yang berbeda
  5. Tahap perkembangan plasenta dan janin pada saat terpapar obat
  6. Efek obat yang digunakan dalam kombinasi

[quads id=3]

A. Kelarutan Lemak

Seperti halnya juga dari membran biologis lainnya, obat yang melewati plasenta tergantung pada kelarutan lemak dan tingkat ionisasi obat. Obat-obatan lipofilik cenderung mudah menyebar ke seluruh plasenta dan memasuki sirkulasi janin. Sebagai contoh, thiopental, obat yang biasa digunakan untuk operasi caesar, melintasi plasenta segera dan dapat menghasilkan efek sedasi atau apnea pada bayi yang baru lahir.

Obat yang terionisasi tinggi seperti succinylcholine dan tubocurarine, juga digunakan untuk seksio sesarea, melintasi plasenta secara perlahan dan mencapai konsentrasi yang sangat rendah pada janin. Ketidakberdayaan plasenta terhadap senyawa polar relatif daripada absolut. Jika gradien konsentrasi ibu-janin cukup tinggi tercapai, senyawa polar melintasi plasenta dalam jumlah yang terukur. Salisilat, yang hampir sepenuhnya terionisasi pada pH fisiologis, melintasi plasenta dengan cepat. Ini terjadi karena jumlah kecil salisilat yang tidak terionisasi sangat larut dalam lemak.

B. Ukuran Molekuler dan pH

Berat molekul obat juga mempengaruhi tingkat transfer dan jumlah obat yang ditransfer ke plasenta. Obat dengan berat molekul 250-500 dapat melintasi plasenta dengan mudah, tergantung pada kelarutan lemak dan tingkat ionisasi. Obat dengan berat molekul 500-1000 akan lebih sulit melintasi plasenta, dan yang memiliki berat molekul lebih dari 1000 akan jauh lebih sulit.

Aplikasi klinis yang penting dari topik ini adalah pilihan heparin sebagai antikoagulan pada wanita hamil. Karena mempunyai molekul yang sangat besar (dan polar), heparin tidak dapat melintasi plasenta. Tidak seperti warfarin yang teratogenik dan harus dihindari selama trimester pertama dan bahkan di luar. Heparin dapat diberikan dengan aman kepada wanita hamil yang membutuhkan antikoagulasi.

BACA:  Farmakologi Antibiotik Sefalosporin Generasi Ketiga

Namun plasenta mengandung pengangkut obat, yang dapat membawa molekul yang lebih besar ke janin. Sebagai contoh, berbagai antibodi maternal melintasi plasenta dan dapat menyebabkan morbiditas janin, seperti pada inkompatibilitas Rh. Karena darah ibu memiliki pH 7,4 dan darah janin 7,3, obat-obatan dasar yang lemah dengan pKa di atas 7,4 akan lebih terionisasi dalam janin.

[quads id=2]

C. Pengangkut plasenta

Selama dekade terakhir, banyak pembawa obat telah diidentifikasi dalam plasenta, dengan meningkatnya pengenalan efek mereka pada transfer obat ke janin. Sebagai contoh, transporter P-glikoprotein yang dikodekan oleh pompa MDR1gene kembali ke sirkulasi maternal berbagai obat, termasuk obat kanker (misalnya vinblastin, doxorubicin) dan agen lainnya.

Demikian pula, protease inhibitor virus, yang merupakan substrat P-glikoprotein, hanya mencapai janin pada konsentrasi yang rendah, sebuah efek yang dapat meningkatkan risiko infeksi HIV vertikal dari ibu ke janin. Glyburide obat hipoglikemik menunjukkan konsentrasi yang jauh lebih rendah pada janin dibandingkan dengan ibu. temuan terbaru telah mendokumentasikan bahwa agen ini diperlambat dari sirkulasi janin oleh transporter BCRP serta oleh transporter MRP3 yang terletak di batas membrarn plasenta.

D. Ikatan Protein Obat

Sejauh mana suatu obat terikat dengan protein plasma (terutama albumin) juga dapat mempengaruhi tingkat transfer dan jumlah yang ditransfer. Namun, jika suatu senyawa sangat larut dalam lemak (misalnya, beberapa gas anestesi), itu tidak akan sangat terpengaruh oleh pengikatan protein.

Transfer obat-obat yang lebih larut dalam lemak ini dan tingkat equilibrium secara keseluruhan lebih bergantung pada aliran darah plasenta. Ini karena obat-obat yang sangat larut dalam lemak menyebar di seluruh membran plasenta dengan sangat cepat, sehingga tingkat keseluruhan keseimbangannya tidak bergantung pada konsentrasi obat bebas. Jika obat tidak larut dalam lemak dan terionisasi, transfernya lambat dan mungkin akan terhambat oleh ikatannya dengan protein plasma ibu.

Perbedaan ikatan protein juga penting karena beberapa obat menunjukkan ikatan protein yang lebih besar dalam plasma ibu daripada pada plasma janin, karena afinitas pengikatan yang lebih rendah pada protein janin. Ini telah ditunjukkan pada sulfonamid, barbiturat, fenitoin, dan agen anestesi lokal. Selain itu, protein yang sangat tinggi mengikat glyburide (> 98,8%) juga berkontribusi untuk menurunkan level janin dibandingkan dengan konsentrasi ibu.

[quads id=4]

E. Metabolisme Obat Plasenta dan Janin

Dua mekanisme membantu melindungi janin dari obat-obatan dalam sirkulasi ibu:

1. Plasenta itu sendiri berperan baik sebagai penghalang semipermeabel dan sebagai tempat metabolisme beberapa obat yang melewatinya.

Beberapa jenis reaksi oksidasi aromatik yang berbeda (misalnya hidroksilasi, N-dealkylation, demethylation) telah terbukti terjadi pada jaringan plasenta. Pentobarbital teroksidasi dengan cara ini. Sebaliknya, ada kemungkinan bahwa kapasitas metabolik plasenta dapat menyebabkan pembentukan metabolit beracun, dan plasenta dapat meningkatkan toksisitas (misalnya etanol, benzipren).

BACA:  Farmakologi Antibiotik Sefalosporin Generasi Kedua

2. Obat-obatan yang telah melewati plasenta memasuki sirkulasi janin melalui vena umbilikalis.

Sekitar 40-60% dari aliran darah vena umbilikalis memasuki hati janin; sisanya melewati hati dan memasuki sirkulasi janin umum. Obat yang masuk ke hati mungkin sebagian dimetabolisme di sana sebelum memasuki sirkulasi janin. Selain itu, sebagian besar obat yang ada di arteri umbilical (kembali ke plasenta) mungkin dimetabolisme melalui plasenta kembali ke vena umbilikalis dan masuk ke hati lagi. Perlu dicatat bahwa metabolit dari beberapa obat mungkin lebih aktif daripada senyawa induk dan dapat mempengaruhi janin secara negatif.

Aspek Farmakodinamik

A. Kerja Obat pada Wanita Hamil

Efek obat pada jaringan reproduksi (payudara, rahim, dll) pada wanita hamil kadang-kadang diubah oleh lingkungan endokrin selama masa kehamilan. Efek obat pada jaringan ibu lain (jantung, paru-paru, ginjal, sistem saraf pusat, dll) tidak berubah secara signifikan oleh kehamilan, meskipun konteks fisiologis (curah jantung, aliran darah ginjal, dll) dapat diubah. Misalnya, glikosida jantung dan diuretik mungkin diperlukan untuk gagal jantung yang diendapkan oleh peningkatan beban kerja jantung saat kehamilan, atau insulin mungkin diperlukan untuk mengontrol glukosa darah pada diabetes gestasional.

[quads id=5]

B. Kerja Obat pada Janin

Terapi obat pada janin melibatkan pemberian obat pada wanita hamil dengan janin sebagai target obat. Saat ini, kortikosteroid digunakan untuk merangsang pematangan paru janin ketika kelahiran prematur akan terjadi. Fenobarbital, ketika diberikan kepada ibu hamil dalam waktu dekat, dapat menginduksi enzim hati janin yang bertanggung jawab untuk glucuronidation bilirubin, dan kejadian penyakit kuning lebih rendah pada bayi baru lahir ketika ibu diberikan fenobarbital daripada ketika fenobarbital tidak digunakan.

Sebelum fototerapi menjadi mode terapi yang lebih disukai untuk neonatal dengan indirect hiperbilirubinemia, fenobarbital sudah digunakan untuk indikasi ini. Pemberian fenobarbital ke ibu hamil sebagai sarana untuk mengurangi risiko perdarahan intrakranial pada bayi prematur. Namun, penelitian gagal membuktikan efek ini.

Obat antiaritmia juga telah diberikan kepada ibu untuk pengobatan aritmia jantung janin. Meskipun efek belum ditetapkan melalui studi terkontrol, digoxin, flecainide, procainamide, verapamil, dan agen antiaritmia lainnya telah terbukti efektif dalam beberapa kasus. Selama dua dekade terakhir telah diperlihatkan bahwa penggunaan zidovudine oleh ibu menurun sebanyak dua pertiga penularan HIV dari ibu ke janin, dan penggunaan kombinasi tiga agen antiretroviral dapat menghilangkan infeksi janin hampir seluruhnya.

C. Memprediksi Keracunan Obat pada Janin

Penggunaan opioid pada ibu hamil secara kronis dapat menyebabkan ketergantungan pada janin dan bayi baru lahir. Ketergantungan ini dapat dimanifestasikan setelah melahirkan sebagai neonatal withdrawal syndrome. Toksisitas obat janin yang kurang dipahami disebabkan oleh penggunaan angiotensin converting enzyme inhibitor selama kehamilan.

Obat-obatan ini dapat menyebabkan kerusakan ginjal yang signifikan dan irreversibel pada janin dan oleh karenanya merupakan kontraindikasi pada wanita hamil. Efek samping juga dapat tertunda, seperti pada kasus janin wanita yang terpapar diethylstilbestrol, yang mungkin berisiko tinggi mengalami adenokarsinoma serviks setelah pubertas.

BACA:  Basic Farmakologi Penggunaan Obat Selama Menyusui

[quads id=3]

D. Mekanisme Kerja Obat Teratogenik

Paparan intrauterin tunggal pada suatu obat dapat mempengaruhi struktur janin yang mengalami perkembangan yang cepat pada saat paparan. Thalidomide adalah contoh obat yang sangat mempengaruhi perkembangan anggota badan sesaat setelah paparan singkat. Risiko phocomelia thalidomide terjadi selama kehamilan 4 minggu hingga minggu ketujuh, karena selama waktu itulah lengan dan kaki berkembang.

1. Mekanisme teratogenik

Mekanisme di mana obat yang berbeda menghasilkan efek teratogenik yang kurang dipahami dan mungkin multifaktorial. Misalnya, obat-obatan mungkin memiliki efek langsung pada jaringan ibu hamil dengan efek sekunder atau tidak langsung pada jaringan janin. Obat-obatan dapat mengganggu jalannya oksigen atau nutrisi melalui plasenta, dan karena itu memiliki efek pada jaringan metabolisme janin yang paling cepat.

Akhirnya, obat-obatan mungkin memiliki tindakan langsung yang penting pada proses diferensiasi dalam mengembangkan jaringan. Misalnya, vitamin A (retinol) telah terbukti memiliki efek pengalihan diferensiasi yang penting dalam jaringan normal. Beberapa analog vitamin A (isotretinoin, etretinate) adalah teratogen yang kuat, menunjukkan bahwa obat tersebut mengubah proses diferensiasi normal.

Diagram skema periode kritis perkembangan janin
Diagram skema periode kritis perkembangan janin

Kekurangan zat penting tampaknya memainkan peran dalam beberapa jenis kelainan. Misalnya, suplementasi asam folat selama kehamilan tampaknya mengurangi insidensi defek tuba neural (misalnya spina bifida).

Penggunaan etanol dosis tinggi selama kehamilan, terutama selama trimester pertama dan kedua, dapat menyebabkan sindrom alkohol janin. Pada sindrom ini, sistem saraf pusat, pertumbuhan, dan perkembangan wajah mungkin terpengaruh.

[quads id=1]

2. Menemukan potensi teratogen

Untuk dianggap teratogenik, substansi atau proses harus:

  • menghasilkan satu set karakteristik malformasi, menunjukkan selektivitas untuk organ target tertentu
  • menemukan efeknya pada tahap tertentu perkembangan janin
  • menunjukkan kejadian tergantung dosis.

Efek teratogenik tidak terbatas hanya pada malformasi besar, tetapi juga termasuk pembatasan pertumbuhan intrauterin (misalnya, merokok), keguguran (misalnya alkohol), lahir mati (misalnya, asap rokok), dan keterlambatan neurokognitif (misalnya alkohol).

3. Konseling wanita tentang risiko teratogenik

Sejak bencana thalidomide, praktek penggunaan obat-obatan seolah-olah setiap obat adalah teratogen, pada kenyataannya, kurang dari 30 obat tersebut telah diidentifikasi, dengan ratusan agen terbukti aman bagi yang belum lahir. Karena tingkat kecemasan yang tinggi di antara wanita hamil, setiap tahun ribuan wanita membutuhkan konseling tentang paparan janin terhadap obat-obatan, bahan kimia, dan radiasi.

Dokter yang ingin memberikan nasihat tersebut kepada wanita hamil harus memastikan bahwa informasinya mutakhir dan berdasarkan bukti, dan wanita tersebut memahami bahwa risiko teratogenik dasar pada kehamilan. Juga penting untuk mengatasi risiko ibu-janin dari kondisi yang tidak diobati jika obat dihindari. Studi terbaru menunjukkan morbiditas serius pada wanita yang menghentikan terapi inhibitor serotonin reuptake selektif untuk depresi pada kehamilan.

[quads id=3]

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here